近日，药学院易伟教授团队联合中国科学院上海药物研究所李佳研究员、李静雅研究员及美国温安洛研究所（Van Andel Institute）prof. H Eric Xu、prof. Karsten Melcher等相关研究团队，在以靶标为基础、功能为导向的抗糖尿病新药发现中取得新突破。相关研究成果 “Identification and structural insight of an effective PPARγ modulator with improved therapeutic index for anti-diabetic drug discovery”以全文的方式正式发表于自然指数收录(Nature Index)的国际TOP综合性期刊Chemical Science上（Chem. Sci. 2020, 11, 2260-2268），其中广州医科大学药学院为第一通讯单位。

在该项研究中，研究者依托呼吸疾病国家重点实验室、新药研究重点实验室、国家新药筛选中心、国家安评中心、中科院受体结构与功能重点实验室、广东省分子靶标与临床药理重点实验室、广东省蛋白质降解与修饰重点实验室等相关研究平台，基于PPARγ结构的药物设计、合成了一系列具有靶向特征的天然产物十碳酸衍生物(VSP系列，授权公告号：CN105218356B)，体内外综合评估发现候选化合物PPARγ选择性调控剂VSP-77尤其其S构型手性异构体具有高效安全的抗II型糖尿病效应且具有良好的成药性潜力。同时，研究者借助化学生物学、结构生物学、分子生物学、药理学等多学科交叉研究手段，成功解析了(S)-VSP-77与PPARγ蛋白复合物晶体结构（1.43 Å， PDB code: 6MS7），发现(S)-VSP-77以一种全新的结合模式特异性作用于PPARγ结合口袋（one of PPARγ LBD bound to two molecules of (S)-VSP-77）、选择性的抑制了CDK-5酶介导的PPARγ Ser 273磷酸化（blocking the Cdk5-mediated phosphorylation of PPARγ at Ser-273），从而在规避当前上市药物PPARγ完全激动剂罗格列酮与吡格列酮导致的相关副作用的基础上，实现了对下游与抗糖尿病相关关键基因如Glut4与 Adiponectin的精准调控。上述研究结果表明：(s)-VSP-77能够作为新一代高效安全的以PPARγ为靶点的抗II糖尿病候选新药发现。该项研究成果为今后以PPARγ为靶点的抗糖尿病新药研发提供了新的视野及设计方向。

  该研究工作得到了国家自然科学杰出青年基金、国家自然科学面上基金、卢嘉锡国际团队项目、中科院战略先导课题、中科院创新青年促进会、广东省自然科学杰出青年基金、广东省“基于靶蛋白结构的创新药物设计与发现”创新团队、广州市“岭南英杰”人才工程、我校附属第五医院及高水平大学建设等项目的大力支持。

全文衔接：https://doi.org/10.1039/C9SC05487A

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