5月11日，广州医科大学药学院阮志雄教授、胡新伟副教授团队在国际综合期刊《Advanced Science》上发表了题为Manganese-Catalyzed Electrochemical Diazidation of Dehydroalanine Peptides的研究论文。该研究基于锰催化的电化学自由基偶联过程，成功实现了脱氢丙氨酸（Dha）肽的高效区域选择性双叠氮化，为肽化学和生物偶联领域带来了新的突破。

在生物体系中，Dha作为一种非天然氨基酸，在蛋白质翻译后修饰和肽、蛋白质的位点特异性标记方面应用日益广泛。然而，目前针对Dha肽的精确修饰以及将其转化为功能化内源性肽的策略仍有待完善。广州医科大学的这项研究正是针对这一挑战展开，团队开发的新方法展现出诸多优势。

从反应效果来看，该方法功能基团耐受性极佳，能兼容带有敏感基团的氨基酸，甚至可对药物分子进行修饰，产率最高可达99%。研究人员发现，无论是在Dha的C端还是N端引入叠氮基团，反应都能表现出高区域选择性，获得良好的产率。实验还拓展到了多种二肽、三肽、四肽底物，以及含有不同保护基团或结构的Dha衍生物，均能成功实现双叠氮化修饰，充分证明了该方法的底物适应性强。

在实际应用方面，该方法为复杂生物活性分子的后期多样化修饰搭建了坚实的平台。研究人员将其应用于多种市售药物和生物相关化合物的Dha衍生物修饰，像L-薄荷醇、甘露醇、金刚烷胺、舒巴坦、脱氢胆酸等衍生底物，以及降糖药那格列奈和神经药物左旋多巴，都能顺利进行电化学双叠氮化反应，得到相应产物，这为药物结构修饰和开发提供了有力的技术支持。机制研究表明，该反应通过Mn(II)介导的电化学产生叠氮自由基（N₃・），叠氮自由基区域选择性地加成到Dha部分，从而实现高效的位点选择性二叠氮化。还通过竞争实验、自由基捕获实验、甲醇添加实验，以及UV-Vis光谱和循环伏安法研究，详细地揭示了反应机制，提出了合理的催化循环和反应途径。此外，该方法还具备克级合成的潜力，已成功实现了目标产物的克级合成，产率为64%，为该方法的工业化应用提供了可能。

该研究成果不仅丰富了肽修饰的手段，为肽基药物的精确修饰提供了有力工具，还推动了绿色合成化学的发展，有望在药物研发、化学生物学和材料科学等领域发挥重要作用，为相关领域的科研人员提供了新的研究思路和方法。

广州医科大学药学院为论文第一完成单位。阮志雄教授为论文的唯一通讯作者。胡新伟副教授和研究生郑程蔚为共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金、广东省教育厅重点领域研究项目、广州市科技计划项目和广州医科大学科研能力提升计划的支持。

文章链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202502711