近日，广州医科大学药学院袁克东教授团队联合华南理工大学张珉教授、浙江理工大学沈程硕教授，围绕苯并稠合杂环结构的构建策略展开合作研究，在国际权威期刊《Advanced Science》发表题为 “Palladium-Catalyzed Dual Csp²–Csp³ Bond Formation: A Versatile Platform for the Synthesis of Benzo-Fused Heterocycles” 的研究论文。该研究开发了一种高效的钯/铜协同催化体系，能够精准合成多种苯并稠合杂环结构，并成功应用于先导化合物的结构修饰，为小分子药物的多样化设计开辟了新路径。

苯并稠合杂环因其多功能性和良好的理化性质，是众多药物的关键结构单元，广泛应用于抗肿瘤、抗感染和神经系统疾病等领域。然而，传统的合成方法如芳烃氢化或分子内Friedel-Crafts反应普遍存在底物预修饰要求高、结构多样性受限等问题，难以满足药物研发中对复杂结构和功能化位点的需求。

本研究提出了一种无需昂贵配体、反应条件温和且兼容性强的苯并稠合杂环构建新策略。通过原位生成高价钯中间体与烯烃底物发生耦合，有效抑制了Heck副反应的生成，显著提升了反应效率与选择性。在双Csp²–Csp³键构建过程中，该方法展现出优异的区域选择性与化学选择性，能够高效构建融合多个杂原子（N、O、S）的稠合杂环结构。该策略同样适用于色烷、香豆素、喹啉酮等多种复杂骨架的构建，体现了出色的底物普适性与官能团兼容性，极大拓展了其在药物骨架合成中的应用范围。同时，通过对活性小分子的后期功能化修饰，进一步验证了该体系在药物开发中的实际应用潜力，显著丰富了先导化合物的衍生空间。

该研究构建了一个从简单原料高效合成复杂苯并稠合杂环骨架的通用平台，为小分子药物结构多样化设计和先导化合物的高效修饰提供了便捷、可靠的新手段。

广州医科大学药学院为论文第一完成单位，药学院硕士研究生黄家辉为第一作者，袁克东教授、张珉教授、沈程硕教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金，广州医科大学南山学者科研启动基金的支持。
文章链接：https://doi.org/10.1002/advs.202500897